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尿毒癥瘙癢癥發病機制及治療新進展1

時間 :  2016-09-26

發布時間︰2013-05-10

梅長林 胡小紅
第二軍醫大學長征醫院腎內科    解放軍腎髒病研究所
    皮膚瘙癢是尿毒癥最常見的臨床表現之一。早期研究報告尿毒癥瘙癢癥發生率為22%-86%,兒童尿毒癥瘙癢癥發生率約9.1% [1]。DOPPS I 和DOPPS II 研究分別報告維持性血液透析患者瘙癢癥發生率高達45%和42%。尿毒癥瘙癢癥嚴重影響患者生活質量,同時研究還顯示尿毒癥瘙癢癥是尿毒癥患者死亡的一個不可忽視的相關因素[2]。瘙癢雖然不是導致CKD 患者死亡的直接因素,但它作為一個相關因素已經普遍被人們所重視。本文就尿毒癥瘙癢癥的臨床表現、發生機制以及治療進展等作一綜述。
    1 尿毒癥瘙癢癥的臨床表現
    尿毒癥皮膚瘙癢主要表現為全身或局部不同程度的瘙癢,發生部位以背部、四肢、胸部和頭部為常見。尿毒癥瘙癢癥輕重不一,癥狀較輕者可間歇發作,每次持續若干分鐘,而癥狀較重者發作可持續較長時間,夜間往往是癥狀最重的時候。許多因素(如高溫、出汗和情緒激動等)可加重瘙癢,寒冷、熱水沖淋可減輕癥狀。瘙癢程度與患者年齡、性別、所患腎髒病類型無明顯相關[3]。由于瘙癢是患者的主觀感覺,有明顯的個體差異。目前最常使用的瘙癢程度評價方法是可視模擬評分法(Visual analogue scale, VAS),即用一條長約10cm 的游動標尺,一面標有10 個刻度,兩段分別為“0 分”端和“10 分”端,“0 分”表示無癢,“10 分”表示難以忍受的瘙癢,測評時將有刻度的一側背向患者,患者根據自己的感受,在0∼10 分之間標出自己的瘙癢程度。VAS<4.0 為輕度瘙癢癥,4.0 ∼6.9 為中度瘙癢癥,VAS>7.0 則為重度瘙癢癥。研究顯示,中重度尿毒癥瘙癢癥分別佔瘙癢癥患者28.0%和25.7%[4]。
    尿毒癥患者皮膚經搔抓後可出現繼發性損害,如抓痕、血痂、色素沉著、濕疹和皮膚肥厚,也可產生表皮脫落、反復感染、結節癢疹和皮膚苔蘚樣變等皮膚損傷。
    尿毒癥瘙癢還可引起患者睡眠障礙、焦慮、抑郁,形成慢性疲勞,極大地影響患者的生活質量。研究顯示,重度瘙癢癥(VAS>7.0)患者中,30.48%受到持續不斷地瘙癢影響,15.67%夜間無法入眠;中度瘙癢癥(VAS 4.0 ∼6.9)則分別為10.42%和2.08%[4]。中重度瘙癢癥與抑郁癥狀發生的風險系數(adjusted odds,AOR)分別為1.51 和1.73[2]。DOPPS 研究認為,瘙癢雖然不是導致CKD 患者死亡的直接因素,但睡眠質量是影響CKD 患者預後的一個重要因素[2]。Narita 等則認為,重度尿毒癥瘙癢癥與死亡相關,HR 為1.595[4]。
    2 瘙癢發生的神經生理
    研究發現,皮膚感受瘙癢同樣需外周感受器、傳人通路和中樞感覺器官共同完成。瘙癢的外周感受器為無髓鞘的C 型縴維末梢,雖然這些瘙癢相關的C 縴維在解剖學上與痛覺的傳人縴維相同,但功能不同,這種在傳入神經縴維中發現的慢傳導的C 縴維被認為是傳導瘙癢信號的特殊途徑。沖動由無髓鞘的C 型縴維經脊髓的背側傳至脊髓後角細胞,通過對側的脊髓丘腦束上傳至中樞神經系統,並在丘腦與下丘腦之間形成網狀傳遞系統,直達軀體感覺皮層,繼而引起強烈的搔抓欲。外周和中樞形成特殊的反應模式和投射是瘙癢形成的神經通路基礎[5]。皮膚角質形成細胞在瘙癢的發病中具有重要作用,病理條件下,角質形成細胞可以分泌細胞因子、胺類、神經 、神經生長因子、類罌粟堿和類花生酸等多種內源性致癢物質,刺激肥大細胞釋放組胺或直接刺激皮膚C 神經縴維感受器誘發皮膚瘙癢。角質形成細胞可以表達多種與瘙癢密切相關的選擇性受體,如組胺受體、神經 受體、神經因子受體、大麻素受體、蛋白黴活化受體-2(proteinase activated receptor-2,PAR-2)和瞬時感受器電位受體亞型 -1(transient receptorpotential vanilloid-1,TRPV-1)等[5]。
    組胺是最早發現的瘙癢介質之一,其他介質還包括蛋白黴、5-羥色胺、白介素-2、白介素-31、白三烯B4、乙 膽堿、阿片樣 等。外周化學介質能引起實驗性瘙癢,這些介質可能通過直接激活外周感覺神經元細胞或與游離神經末梢上的特異性受體結合,或者間接激活次級細胞(如肥大細胞)等產生癢感。不同的瘙癢介質,其致癢機制亦不盡相同。由機械不敏感C 縴維mechano-in-sensitiveC-fiber,CMi)對組胺應答而產生的瘙癢為組胺依賴型瘙癢,而機械-熱敏感C 縴維(mechano-heat-sensitive C-fiber,CMH)對組胺以外的介質產生應答而引起的瘙癢則稱為組胺非依賴型瘙癢[6]。
    肥大細胞等釋放多種瘙癢介質,從而激活C 縴維末梢的瘙癢感受器,其中肥大細胞的解剖學位置和皮膚神經傳入縴維很近,它們之間存在密切的遞質聯系,相互應答相互作用產生正性反。  。肥大細胞激活後,通過兩個受體激活相鄰的C 縴維︰ヾ釋放組胺,激活C 縴維上的H1 受體;ゝ釋放縴維蛋白溶黴,激活C 神經縴維末端的PAR-2,激活的沖動向上傳遞至中樞神經系統,導致搔抓。
    3 尿毒癥瘙癢癥發病機制
    尿毒癥瘙癢的形成是一個復雜的病理生理過程,它與多種尿毒癥因素及非尿毒癥因素有關。具體與下列因素可能有關,目前尚無可靠證據表明以下單因素能夠導致尿毒癥瘙癢的發生。
    3.1 皮膚水分含量減少 皮膚干燥是尿毒癥患者最常見的表現之一,原因可能為皮脂腺和汗腺的萎縮、外分泌功能障礙、皮膚角質層pH 升高和表皮中維生素A 濃度的升高等。研究表明,有瘙癢表現的透析患者皮膚角化層的水分減少,皮膚干燥的嚴重程度與瘙癢的發生率存在顯著的相關性[7]。
    3.2 免疫炎癥假說 該假說認為,尿毒癥瘙癢是一種系統性炎癥反應,而非局部皮膚疾病。研究顯示[8],有瘙癢癥狀的透析患者,其免疫系統中的CXC 趨化性細胞因子受體3(CXCR3)與γ-干擾素的表達均明顯高于無瘙癢癥狀的患者。此外,這些患者血清中的C 反應蛋白、IL-6 等炎性標記物也較無瘙癢癥狀的患者有所增加,而血漿白蛋白及轉鐵蛋白水平較無瘙癢者低下,表明尿毒癥瘙癢的發生其本質就是一種炎癥反應。
    3.3 阿片類物質假說 阿片樣物質是一類中樞神經系統的神經遞質,是免疫系統中重要的調節因子,尿毒癥瘙癢與機體皮膚細胞和淋巴細胞的阿片類μ-受體過度表達有關,這是內源性阿片系統的紊亂引起的[9]。尿毒癥患者血清中β-內啡 /強啡 比值的升高可導致μ-受體的過度激活,同時伴隨κ-受體的下調。κ-受體激動劑納 拉啡和μ-受體拮抗劑納曲酮可改善血透患者的瘙癢癥狀,這也進一步證實了阿片類物質在瘙癢發生中的可能性作用[10]。
    3.4 組胺與甲狀旁腺激素機制 血漿中組胺水平的升高可能與瘙癢的發生有關。PTH 能刺激肥大細胞增生,進而引起組胺釋放增加。有研究顯示,尿毒癥皮膚瘙癢患者血清中組胺水平較無皮膚瘙癢者明顯增高,用5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑在一定程度上能起到抑制瘙癢的作用。但是患者皮膚瘙癢的嚴重程度與血漿中組胺水平的高低並無一定的聯系。有報道稱,行甲狀旁腺切除術後的患者,其瘙癢癥狀可完全消失。但是,並不是所有甲狀旁腺功能亢進的患者都會有瘙癢的發生。此外,真皮細胞的增生與血清PTH 濃度沒有直接關系,而無瘙癢患者的肥大細胞數量和血清PTH 濃度與尿毒性瘙癢患者相比,也無明顯區別。另外,PTH 進一步促進鈣鹽.鎂鹽等在皮膚的沉積,引起皮膚瘙癢。
    此外,尿毒癥瘙癢的發生還與透析方案的選擇、蛋白質衍生物、貧血等有關。部分行血液透析的尿毒癥患者瘙癢癥狀的發生率增加,其原因可能是透析增加了患者與致癢物質(如消毒用的碘、環氧樹脂,福爾馬林、環氧乙烷及甲醛等)的接觸。