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透析質量改進︰血液透析模式的再思考

時間 :  2016-09-26

發布時間︰2013-05-15

何婭妮
第三軍醫大學大坪醫院腎科
    血液透析是終末期腎髒病患者最主要的腎髒替代治療方法,廣泛應用于臨床已歷經40 余年歷程。盡管隨著透析技術的進步,替代腎髒功能的目標得到部分實現,但血透患者年死亡率仍高居15%∼25% ,是慢性疾病死亡率最高的人群。血透技術尚不能完全替代腎髒有效清除代謝毒素,是血透患者高死亡率的根本原因。透析模式是決定透析充分性的關鍵,對透析患者存活率和生存質量至關重要,它涉及溶質清除機制、透析時間、頻次和劑量等多環節對透析充分性的影響。根據透析時間和頻次,血透模式分為常規血液透析(3 次/周,3-5h/次)、每日短時透析、每日標準透析、每日長時透析、夜間血液透析;根據溶質清除機制,分為低通量透析、高通量透析、血液透析濾過;根據透析場所,分為血透中心透析、居家血液透析等等。近年來,血透理念的更新、新型血透器材的研發和應用使血液透析技術得到長足發展,不過,從目前臨床療效評價的研究結果來看,如何通過改進血液透析模式提高透析充分性進而改善透析患者預後,依然是相當艱巨的任務和挑戰。
    一、 透析模式的改進及其對提高透析充分性產生的影響
    目前被EUT 工作組(European Uremic Toxin Work Group)認定的尿毒癥毒素多達百余種,這些毒素通常根據其能否被透析清除,分類為小分子水溶性毒素(MW≦500 D),容易被任何透析模式有效清除;中分子毒素(MW>500 D),可經大孔徑透析膜以高通量透析模式清除,增加溶質對流機制可以提高其清除效率;蛋白結合毒素,通常自身分子量<500D,但與蛋白質結合形成大分子物質,成為傳統血透模式難于有效清除的毒素。研究證實,這些中大分子尿毒癥毒素不能充分清除是導致血透患者各種急慢性並發癥和死亡的重要原因。目前采用的透析技術對毒素的清除涉及彌散,對流和吸附三種形式。以彌散作用為主導的傳統透析模式(3 次/周,3-5h/次)對中分子物質以及蛋白結合毒素的清除能力十分有限,人們試圖通過增加透析劑量來解決這一問題。不過,來自以DOPPS研究為代表的結果表明,增加透析劑量使KT/V 值(小分子溶質清除的充分性指標)增加,但並未帶來人們所期待的患者存活率和生存質量的改善,這不僅說明中分子、蛋白結合毒素是決定透析患者預後最為重要的因素,更提示改進透析模式提高對中分子、蛋白結合毒素的清除率對改善透析患者預後至關重要。隨後,人們嘗試通過高通量透析模式提高透析充分性,通過對血透患者血清和透出
    液蛋白質組學研究發現,高通量透析透出液蛋白質分子譜和信號豐度都顯著由于低通量透析,說明高通量透析模式提高了透析充分性。HEMO 研究顯示,高通量透析增加了中分子毒素清除(例如β2-M),但未能降低透析患者全因死亡率;MPO 研究顯示高通量透析的確使部分透析患者(例如糖尿病腎病和低白蛋白血癥患者)的存活率得到提高。近年來,嘗試進一步增加透析膜孔徑進行高截留量透析(high cut-off hemodialysis),雖然這種模式在一定程度上提高了中大分子毒素清除效率,但體內營養物質比如白蛋白丟失也隨之增加,因此,其安全性和遠期療效尚待證實。顯然,試圖通過單純提高透析膜孔徑以完全解決透析充分性的問題存在明顯局限性,特別是蛋白結合毒素的清除不能完全通過單一高通量透析模式得以根本解決。從透析原理層面,血液透析濾過(HDF)以彌散結合對流方式經高通量透析膜清除毒素,這至少從理論上推論提高透析充分,特別是增加大分子和蛋白結合毒素清除效率。不過CONTRAST 等系列研究結果顯示,與傳統單純低通和高通量透析比較,在線HDF 並未在降低透析患者全因死亡方面更有優勢。最近,來自Turkish OL-HDF Study 表明,增加置換液量到1721L/次,可以降低透析患者心血管死亡風險。也有臨床研究顯示,殘腎功能比HDF 模式對蛋白結合毒素的清除發揮更為重要的主導作用。近年來提出強化腎髒替代(intensive renal replacement therapy)治療理念,治療模式包括每日短時透析(67 d ?w,1.53 h/次)、夜間透析(居家或透析中心,56 晚/周,68 h/次)。FHN(每日透析和夜間長時透析)和AKDN(夜間透析)研究發現,增加透析頻次或時間,即采用每日短時血液透析、夜間居家透析似乎可以增加中分子、p 和部分蛋白結合毒素的清除,對血壓控制、糾正貧血、改善左室質量指數以及生活質量方面有優勢。此外,多種溶質清除原理的聯合應用,是解決透析充分性問題較為理想的途徑,例如HDF 聯合溶質吸附(例如將活性碳、樹脂等吸附顆粒摻入透析膜材料中),可以增加尿毒癥毒素清除效率。腹膜透析與高通量透析、透析濾過等血透模式聯合,從理論上是兩種透析途徑優勢互補的理想策略,腹透所具有的優勢例如中大分子清除更優,持續透析等特點在一定程度上克服了血透對中大分子毒素清除率低、水分和溶質濃度非生理性波動等諸多不足,而血透治療的高效性又可以彌補腹透對水分、小分子溶質清除效率的局限性。因此,提出一種改進的聯合血液淨化模式,即5 天PD—1 天HD 模式(Five Days PD and One Day HD),目前在日本有20%透析患者采用這種5dPD-1dHD模式,一些單中心或多中心觀察性研究顯示,與接受單一透析模式(單純血透或腹透)治療的患者比較,采用這種聯合治療模式的患者,其生活質量評分、貧血、高血壓以及心血管損害(左室質量指數)等並發癥的控制情況更優,治療需要的藥物劑量減少,腹透技術存活率提高並且醫療費用較單純血透更低,但需要更多的多中心RCT 研究對其療效和安全性進行評估。
    基于上述,申博不難發現近年來透析模式的改進,包括高通量透析、高置換液量HDF 以及強化血液透析模式,明顯提高了透析充分性,在一定程度上對改善透析患者生存質量和預後發揮了重要作用。
    二、 透析模式改進面臨的問題及其可能的解決途徑
    近年來,針對血液淨化技術治療尿毒癥療效和安全性開展的臨床研究,推動了血液透析技術和模式的持續質量改進。這些研究涉及到血透技術和透析模式對透析患者預後的影響,包括劑量、時間、頻次、透析膜通量對血透患者生活質量、各種合並癥發生率、嚴重程度及其治療情況、透析患者死亡率、存活率等的影響。但從這些臨床研究,無論是RCT 研究或是回顧性隊列研究的結果來看,透析模式的改進盡管提高了透析充分性,但對降低全體透析患者全因死亡率並未取得令人信服的一致性結論。從臨床研究本身來看,未來還應該在現有基礎上進行更多RCT 研究,克服臨床研究在方法學上的不足(比如研究對象的偏移、研究終點選擇不合理等),加強對特殊人群(比如老年患者)血透模式與預後的研究。在解讀臨床研究結果方面,不應盲從研究結論,而以批判性思維學習借鑒,綜合分析透析患者合並癥、原發病、殘腎功能以及年齡等對研究結果的影響。在基礎理論研究方面,加強對尿毒癥毒素特別是蛋白結合毒素的研究,探明其產生和代謝途徑以及理化特性的共同規律,為研發理想的清除方法提供依據;此外,還應加強評估透析充分性的生物學標志的研究,為透析模式的持續質量改進奠定基礎。從理念上,申博是否還可以嘗試超越傳統觀點束縛,比如,這些完整的蛋白結合毒素分子因為分子量大或是容積分布特點而難以被有效清除,那麼申博是否可以嘗試在體外循環過程中利用化學或物理的方法使之降解或解離,成為容易被清除的小分子物質?從毒素產生的源頭入手(比如有些毒素分子在腸道產生),申博是否可以嘗試以此為靶點抑制其產生或是阻止其吸收而直接從腸道被清除?總之,從多途徑多靶點多環節協同策略入手可能是未來優化、改進透析模式值得探索的方向。在臨床應用方面,樹立以病人為主導的“個體化透析模式是理想的透析模式”即POD 系統(patient- oriented dialysis system)理念,根據病人具體情況,制定有益于提高每一個患者預後的個體化透析模式和綜合治療措施。
    總之,改善透析患者總體預後是一個復雜的系統工程,通過透析模式改進提高透析充分性是其中至關重要的環節。優化、創新透析模式是改善透析患者預後永恆的重要課題,遵循轉化醫學理念,有機結合臨床實踐、臨床與基礎研究和技術研發,將對血液透析技術的發展發揮積極推動作用。此外,當今透析模式的改進並未在降低患者總體死亡率方面得出一致性結果的事實,提示除了進一步改進透析模式外,同時制定更加完善的綜合治療措施和保障體系,也是實現降低透析患者死亡率目標的重要途徑。