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血液淨化高分子材料研究進展

時間 :  2016-09-26

發布時間︰2013-10-28

   人體內毒物大致分為2類︰外源性和內源性毒物,正常情況下,人體可通過自身免疫系統、肝髒解毒系統、腎髒排泄系統進行解毒和清除。當上述系統發生功能障礙或突然攝入過多、來不及清除,就可能發生代謝產物和毒物積聚過多,引起一系列疾。 繅┤、毒物中毒、尿毒癥、肝功能衰竭、高脂血癥、系統性紅斑狼瘡等,常需要血液淨化方法進行治療。血液淨化是通過彌散、對流、吸附的原理將血液從身體內引出來,通過濾器或吸附器,將血液中有害的物質或成分清除、矯正血液中某些成分的異常,把血液再輸回體內,達到治療和搶救危重患者的目的。主要包括有血液透析(hemodialysis,HD)、血液濾過(hemofitration,HF)、血液透析濾過(hemodiafiltration,HDF)、血液灌流(hemoperfusion,HP)、血漿置換(plasmaexchange,PE)、連續性腎髒替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)等方法[1]。
    血液淨化療法的基本原理是透析、濾過、吸附,根據其基本原理,使用的淨化材料主要是分離膜和吸附劑。膜分離依賴于膜的通透性即膜孔的大。歡驕換 蛉【 諼郊煉閱勘晡鎦實那綴托。利用人工合成的高分子材料並通過血液淨化療法去除人體內的有害物質,是當前生物醫用血液淨化材料的研究熱點之一,高效醫用血液淨化材料的研制,是決定血液淨化療效的關鍵因素,以下將對血液淨化材料的發展現狀及應用研究進展進行評述[2]。
    一、血液淨化膜材料
    (1)血液淨化膜材料的概況
    血液淨化膜材料目前已研究和開發的制備血液淨化膜材料有數十種,由于臨床上對高分子膜的要求十分嚴格,必須具備良好的通透性、吸附性、機械強度以及血液生物相容性,還有膜孔的大。 允導視τ彌揮邢旅婕鋼︰如再生縴維素膜(銅仿膜和銅氨縴維素膜)、醋酸縴維素膜(是乙 化的縴維素膜,有二醋酸和三醋酸縴維素膜)、替代縴維素膜(血仿膜)、合成縴維素膜(聚丙烯 膜、聚甲基丙烯酸甲脂、聚楓膜、聚碳酸酯膜、聚乙烯乙烯醇膜、聚 胺膜等),但尚存在很多問題,如毒物清除率、生物相容性等,所以不斷有學者進行探索和研究。如改變空心縴維內徑、擴大膜的孔徑、增加對流、降低滯留層阻力、提高超濾率和超濾量等[3]。例如2003年袁氏用兩性離子單體甜菜堿制成一種新型的抗凝血生物材料,具有良好的血液相容性和抗凝血功能。Ye氏等合成了由醋酸縴維素膜和磷酯聚合物組成的防堵塞的膜,具有良好的水及溶質通透性、抗凝血功能。近年開發研究的新品種還有聚乙醚、聚碳酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸甲脂等,提供了足夠高的濕態強度和優異滲透性能。海洋甲殼類生物的外殼含有大量的甲殼素,用堿對甲殼素進行乙 化處理制成的膜,其濕態強度、透水性以及中分子量溶質的清除均較優[2]。
    迄今為止再生縴維素膜仍佔主導地位,但隨著透析療法的進步,只用過去的縴維素膜不能滿足多種形式的人工腎髒的要求,因此廣泛開展了對新型膜材料的研制。新型材料的主要性能是透水性高、膜強度高、有良好的生物相容性、對尿毒性的物質清除率高,並且溶質透過性對分子量的依賴小[4]。中國在這一研究領域具有一定的實力,研究水平居于世界前列,但臨床應用不夠,中國血液淨化膜材料及器械主要依靠進口,國內產品單一,技術落後,科研與產業脫節。目前,血液淨化膜材料的研究和臨床應用在日本和歐洲已成為生物材料發展的熱點。日本是開展透析工作比較早的國家之一,也是透析器不復用的國家之一。日本的透析治療無論是基礎研究還是臨床工作都走在世界的前列[3]。

    縴維素類膜
    縴維素是由葡萄糖通過糖 鍵聯結的天然線性高分子物質。通常用于制造縴維素類分離膜的是再生縴維素及縴維素的衍生物,如醋酸縴維素和三醋酸縴維素等。縴維素類膜對水有良好的透過性,能有效去除血液中對人體有害的小分子物質如肌酐、尿素等,並具有一定的機械強度。此外,由于縴維素是天然的高分子材料,對人體基本上是安全的。因而縴維素是研究開發最早、應用最廣泛的重要血液透析膜。由于縴維素類膜性能良好,且原料來源豐富、價格低廉,縴維素類膜在血液淨化用膜的發展史上一直佔據著主導地位,但長期用縴維素類透析膜進行血液透析易產生並發癥。現已查明引起並發癥的主要原因是縴維素膜無法排除的尿毒性物質在體內的沉積,目前已開發出能有效去有害物質的三醋酸縴維素中空縴維透析膜。例如,中國紡織大學用二甲基亞 一多聚甲醛直接溶解縴維素並紡制成中空縴維膜[1]。
    制備再生縴維素膜有三種工藝過︰ヾ銅氨工藝,是將縴維素溶解于銅氨溶液中,最終用酸再生;ゝ黏膠液工藝,是縴維素在堿性條件下與二硫化碳反應生成可溶性的黃原酸酯,再用酸再生;ゞ乙酸酯工藝,是通過乙 化制備熱塑性縴維衍生物,最後經堿水解再生。

    聚丙烯 膜(PAN)
    由于聚丙烯 與單體丙烯 的互不相容性,聚丙烯 易于提純。這個特點有利于它用于體外血液淨化。聚丙烯 是少數已臨床使用的合成高分子膜之一。同再生縴維素膜相比,聚丙烯 膜對中等分子量物質的去除能力強,超濾速率是前者的幾倍,同時有優良的耐菌、耐有機溶劑等特性。雖然聚丙烯 膜在血液淨化應用上獲得了成功,但仍存在著諸如膜脆、機械強度差、不耐高溫消毒等缺陷,膜科學工作者正進一步對之進行改進。例如,日本東麗公司采用重均分子量為20萬的PAN制備中空縴維膜,機械強度有明顯的提高,可耐反沖洗,從而提高膜組件的使用壽命引[4]。
    聚丙烯晴通過溶液聚合法制備,並通過沉澱法提純,並具有優良的成膜性能和紡織性能。為改善溶質和水的通透性,往往采取共聚、化學修飾、膜拉伸或非對稱等方法制膜[1]。

    聚烯烴膜
    聚丙烯(PP)及聚乙烯(PE)是近年開發出的血液淨化用膜家族中的新秀。其制造過程不同于以往的干濕法制膜過程,而是先將PP或PE熔融紡絲,然後進行熱處理,再經拉伸致孔、熱定型即獲得微孔中空縴維膜,主要用于血漿分離過程[4]。

    聚乙烯醇膜
    聚乙烯醇通常由聚醋酸乙烯醇解制得,產品因分子量及殘留的乙 基團的含量不同而不同。由于聚乙烯醇是水溶性聚合物,聚乙烯醇膜的制備有兩種方法︰進行適當的交聯和交聯前先共聚,共聚采用的單體有丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯 、乙烯等[4]。

    (2)前景展望
    隨著膜科學的發展和醫學的日益進步,人們對血液淨化用膜材料的要求越來越高。這勢必將對現有的血液淨化用膜的性能提出新的挑戰。雖然血液淨化膜材料已經產業化並已應用到臨床,但仍存在許多問題需要解決,如毒物的去除效率問題、血液相容性問題等。縮短透析和濾過的時間,提高毒害物質的清除率和血液相容性是臨床治療的要求和血液淨化膜材料研究者的主要目標。

    二、血液淨化吸附材料
    (1)血液淨化吸附材料的概況
    膜材料雖然得到廣泛應用,但尚存在對大分子溶質、脂溶性好或與蛋白質結合的毒物透析和濾過清除率差等缺陷,為了彌補膜材料的不足,提高血液淨化過程中毒物的清除率,減少副作用,研制具有高選擇性的專一性吸附材料成為臨床迫切需要。當前,最主要的是要不斷地研制出生物親和力強,血液相容性好,機械強度好,適用于大容量及高選擇性的高分子吸附材料,並能安全有效、方便地用于血液灌流,治療各種相關疾病。
    高分子吸附材料主要應用于血液灌流技術,血液灌流技術的高分子吸附材料可分為活性炭類吸附劑、合成樹脂類吸附劑、免疫吸附劑等。例如︰ヾ活性炭類吸附劑早在1946年Yatzidis等人首先報道了用活性炭對尿毒癥患者作HP實驗,表明活性炭可以有效地清除肌酐、尿酸、酚類、胍類等內源性毒物。1957年Chang等提出人工細胞概念,制備了包埋式活性炭,使活性炭在HP中應用成為可能。1970年Chang等人又率先用白蛋白火棉膠包埋活性炭制成微膠囊用做HP,提高了血液相容性,易防止炭微粒的脫落,使活性炭吸附劑在HP的應用進入臨床實用階段。20世紀80年代初,錢氏等人又利用椰殼活性炭並外包聚丙烯 胺加明膠的材料,在HP中應用獲得成功,以後陸續開發了許多新的包埋材料。目前使用的包埋材料有白蛋白火棉膠、聚丙烯酸水凝膠、聚甲基丙烯酸羥己酯、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇縮醛、醋酸縴維素、尼龍及明膠等;ゝ合成樹脂是另一類有實際使用價值的醫用吸附劑,這類吸附劑是網狀結構的高分子聚合物,可根據需要進行人工合成,使其具備特定的吸附性能。樹脂類吸附劑可分為離子交換樹脂和吸附樹脂兩大類。近幾年,國外較多采用固定多粘菌素B、聚丙烯 胺、二乙烯三胺基縴維素載體吸附內源性毒物,其中少數用于臨床實驗。2002年,徐建寬等人制備出一種新型的低密度脂蛋白吸附劑,初步研究證實,該類吸附劑具有較大的吸附量和較好的選擇性;ゞ免疫吸附劑的研究主要集中在特異性吸附功能基的選擇和載體骨架的合成上。[3]1988年,南開大學俞耀庭等人用小牛胸腺與火棉膠混合並吸附在大孔炭化樹脂上,對數十例紅斑狼瘡患者進行血液灌流,取得了良好效果。1999年,賈凌雲等人制的新型免疫吸附材料用于血液灌流,實驗結果表明了體外血液循環過程安全可靠。1999年,郭賢權等人制得大孔共聚物,經皂化、活化後,偶聯乙型肝炎抗體制得免疫吸附劑,其對人血清中的乙型肝炎表面抗原具有良好的吸附性能,且穩定性好,可望用于血液灌流輔助治療乙型肝炎病患者[6]。

    (2)血液淨化吸附材料的主要種類及其特性與制備方法
    合成樹脂類吸附劑
    合成樹脂類吸附劑是網狀結構的高分子聚合物,可分為離子交換樹脂和吸附樹脂。離子交換樹脂是一類帶有可離子化基團的三維網狀交聯聚合物,屬化學吸附劑,但存在吸附率低、選擇性差、血液相容性差等缺點,同時又能吸附體內鈣、磷等電解質,引起體內電解質平衡失調,因而臨床應用不多。而吸附樹脂對一些脂溶性物質具有是好的吸附作用,目前合成吸附樹脂已廣泛應用于臨床,主要吸附安眠藥、膽紅素、膽酸、肌酐、尿酸以及中分子物質等[5]。
    近幾年國外較多采用多粘菌素B與被聚丙烯強化的氯乙 胺甲基聚苯乙烯縴維以共價鍵結合,制成含多粘菌素B的聚苯乙烯縴維膜,用以吸附內源性毒物。2002年徐氏等過在環氧聚乙烯醇球固載多乙烯多胺及磺酸基團的方法制備一種新型的低密度脂蛋白吸附劑,經研究證實具有較大的吸附量和較好的選擇性[1]。

    免疫吸附劑
    免疫吸附劑利用將抗體或抗原固定化的方法合成的吸附劑為免疫吸附劑,其對致病微生物具有吸附快、特異性強、治療效果好的優點,現已在血液淨化臨床治療上廣泛應用,並取得良好效果,目前主要用于治療各種免疫性疾病。
    免疫吸附劑的研究主要集中在特異性吸附功能基的選擇和載體骨架的合成上,如郭氏等人以醋酸乙烯酯為單體,二乙烯苯為交聯劑,制得的大孔徑共聚物,經皂化、活化後,偶聯乙肝抗體制得的免疫吸附劑,其對人血清中的乙肝表面抗原有良好的吸附性能,可望用于HP輔助治療乙肝病。另外,孔氏等人以球形縴維素為載體,經過環氧氯丙烷或1,4丁二醇二甘油醚活化後共價鍵聯小牛胸腺DNA,制備DNA免疫吸附劑用于HP治療系統性紅斑狼瘡,具有較高的吸附清除率,可吸附患者體內40%∼70%的抗體,已在臨床獲得應用。還有根據抗原抗體特異性結合的原理,將提純的人低密度脂蛋白以共價鍵結合于瓊脂糖,注入山羊體內產生特異性的抗低密度脂蛋白(LDL)抗體,制成LDL特異性吸附柱治療高血脂癥[5]。

    前景展望
    目前,用于血液灌流技術的高分子吸附樹脂發展趨勢有幾個特點︰其一是材料來源逐漸由以天然高分子為主向以合成高分子為主發展;其二是重點提高材料的血液相容性、吸附容量與吸附選擇性;其三是針對吸附生物大分子,研究發展新的高分子吸附樹脂。隨著學科的不斷發展,醫用高分子材料在醫學科學中將具有開拓性的應用前景。